Neuroscience

　　有些权威认为，有必要把意识的内容 (content) 与“有意识状态的特性” (quality of being conscious) 或“意识本身” (consciousness as such) 区分开来²。这一划分与我的分类异曲同工。
　　要想产生意识，必须先具备某些神经前提条件。我把这些条件称为 $NCC_e$。任一特定知觉的 $NCC$ 都是局部作用的、高度特化的、转瞬即逝的，相比起来，$NCC_e$ 的作用方式更全局化也更持久。要是没有相关的 $NCC_e$ 的话，机体或许也还能有简单的行为，但在这样做时绝不会有意识（可能发生这种情形的某些病理条件将在第13章讨论）。根据定义可知，如果没有 $NCC_e$，就不可能形成任何 $NCC$。
　　会不会有这样一种状态，即生物体虽然有意识，却意识不到任何具体内容？换句话说，NCC_e 能否脱离 NCC 而单独存在呢？某些冥想的目标就是要进入这种没有具体内容的意识形式³。但是在目前，还很难对它进行严格的分析。

² =>
　　有关文献包括：

• Moore, Philosophical Studies (1922)
• Grossmann, “Are current concepts and methods in neuroscience inadequate for studying the neural basis of consciousness and mental activity?” (1980)
• Baars, A Cognitive Theory of Consciousness (1988)
• Baars, “Surprisingly small subcortical structures are needed for the state of waking consciousness, while cortical projection areas seem to provide perceptual contents of consciousness,” (1995)
• Bogen, “On the neurophysiology of consciousness: I. An overview,”(1995a)
• Searle, “The Mystery of Consciousness”, (2000)

³ =>
　　冥想的技巧就在于排除万念而只集中于一个想法、观念或者知觉。这要经过多年的修炼，才能遏制注意力的不断转换（第9章），把注意力长时间集中在一件事上而又不昏昏入睡。由于神经的适应性无时不在，对单件事的觉知会逐渐消退，使得脑中一片空白，主观上没有任何意识内容，但人还是清醒的。

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我们刚刚知道自然科学借以掌握质的方法––形成量的概念的方法。我们必须提出的问题是，这种方法是不是也能够适用于主观的意识的质。按照我们前面所说，为了使这种方法能够加以运用，必须有与这些质充分确定地、唯一地联系着的空间变化。如果情况真的如此，那么这个问题就可以通过空间–时间的重合方法来解决，因而测量便是可能的。但是，这种重合的方法本质上就是进行物理的观察，而就内省法来说，却不存在物理的观察这种事情。由此立刻就可以得出结论：心理学沿着内省的途径决不可能达到知识的理想。因此，它必须尽量使用物理的观察方法来达到它的目的。但这是不是可能的呢？是不是有依存于意识的质的空间变化，就像例如在光学中干涉带的宽度依存于颜色，在电学中磁铁的偏转度依存于磁场的强度那样呢？
现在我们知道，事实上应当承认在主观的质和推断出来的客观世界之间有一种确切规定的、一义的配列关系。大量的经验材料告诉我们，我们可以发现，至少必须假设与所有经验唯一地联系着的“物理的”过程的存在。没有什么意识的质不可能受到作用于身体的力的影响。的确，我们甚至能够用一种简单的物理方法，例如吸进一种气体，就把意识全部消除掉。我们的行动与我们的意志经验相联系，幻觉与身体的疲惫相联系，抑郁症的发作与消化的紊乱相联系。为了研究这类相互联系，心的理论必须抛弃纯粹内省的方法而成为生理的心理学。只有这个学科才能在理论上达到对心理的东西的完全的知识。借助于这样一种心理学，我们就可以用概念和所与的主观的质相配列，正如我们能够用概念与推论出来的客观的质相配列一样。这样，主观的质就像客观的质一样成为可知的了。
我们很早就指出，客观世界中最直接地与自我的主观的质相联系的部分就是由大脑的概念，特别是大脑皮层的概念所表示的那一部分。因而在科学知识的精确的世界图景中，可用数值描述的概念代替的主观质的，只是某些大脑过程。相互依存的分析不可避免要引向这些大脑过程。虽然我们还远没有确切地知道所涉及的是何种个别的过程，但至少指出了一条途径：必须以大脑过程来代替主观的质。这就是我们能够充分认识主观的质所具有的唯一的希望。
……
……诚然，可以按照某种任意的尺度使一些数与心理的量值相配列。但是这些量值并没有就归结为某种别的东西，因而彼此仍然是互不联系的。所以，我们不能说就知道了某种东西的性质或本质。这种情况与我们上面谈到的物理学上的例子完全相同。如果我们对“温度”本身的测量仅仅依据任意的标尺来对数进行配列，那么我们仍然没有知道“温度”的性质。但是热力学理论引入分子的平均运动能量来代替温度，同时也就为排除任何任意因素的量的处理方法提供了自然的原则。只有当量的关系不是单纯地反映一种任意的约定，而是从事物的本性中产生并且从事物本性中觉察到的时候，这种关系才真的是代表了一种本质的知识。正像温度在这里归结为力学的规定性，同样，意识的材料如果要真正地被认知，一般也必须依据自然的原则归结为物理的规定性。就温度的情况来说（也就是热的客观的质），只有通过物质的分子结构的假设才可能把它归结为力学的规定；同样，对主观的心理的质的知识需要有深入研究大脑过程本质的生理学假设。遗憾的是，这种研究的现状还不容许我们以实现心理学最终目标所需要的精确性来构述这种假设。
ーー《普通认识论》（Ｍ．石里克），31

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对人脑模型进行分类可以帮助我们从不同层次理解其复杂性。以下是按照回路细胞层面、细胞分子层面、分子原子层面和原子量子层面的分类：

1. 回路细胞层面（Circuit/Cellular Level）：

   • 神经网络模型：描述神经元之间的连接和相互作用，模拟神经回路和脑区之间的信息传递。
   • 功能性脑区模型：描述大脑中不同区域的功能及其相互作用，如视觉皮层、运动皮层等。
   • 单神经元模型：描述单个神经元的电活动，如 Hodgkin-Huxley 模型，简化为电容、电阻和电流源等电路元件。

2. 细胞分子层面（Cellular/Molecular Level）：

   • 突触传递模型：描述神经元突触前后膜上的信号传递和神经递质释放机制。
   • 离子通道模型：描述细胞膜上的离子通道如何通过特定离子流动影响神经元电活动，如 Nernst 方程和 Goldman-Hodgkin-Katz 方程。
   • 信号传导通路：描述细胞内的信号传导网络，如第二信使系统、蛋白质磷酸化等。

3. 分子原子层面（Molecular/Atomic Level）：

   • 蛋白质结构与功能：描述神经元中蛋白质的结构和功能，如离子通道蛋白、受体蛋白等。
   • 分子动力学：使用经典分子动力学模拟蛋白质和其他生物分子的运动和相互作用。
   • 药物与靶标相互作用：描述药物分子如何与神经元上的靶标蛋白结合和影响其功能。

4. 原子量子层面（Atomic/Quantum Level）：

   • 量子化学计算：描述神经元中分子和原子间的量子力学相互作用，如电子结构计算。
   • 量子生物学：研究量子力学效应在生物系统中的作用，例如量子隧穿效应在神经递质释放中的潜在影响。
   • 电子传递与化学反应：模拟原子级别的电子传递和化学反应过程，如酶促反应的量子力学模拟。

这种分类帮助研究人员从不同层次上研究人脑，从宏观的神经回路和脑区功能，到微观的分子和原子交互，提供了一个全面的研究框架。

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在组学研究中，模拟方法是理解生物分子和系统行为的重要工具。这些方法可以帮助研究人员预测分子的动态特性、相互作用以及系统级别的生物学功能。以下是一些常用的模拟方法：

1. 分子动力学（Molecular Dynamics, MD）

描述：

• 分子动力学模拟通过计算分子间的相互作用力和牛顿运动方程，模拟分子系统随时间的演化。

应用：

• 蛋白质折叠、蛋白质-配体相互作用、蛋白质-蛋白质相互作用、核酸结构与动力学、膜蛋白行为等。

工具：

• GROMACS、AMBER、CHARMM、NAMD、Desmond

经典力场是一种用于描述分子间相互作用的数学模型，它基于经验参数和半经验公式，用于计算原子间的相互作用力。这些参数和公式的具体形式会根据不同的力场而有所不同，以下是一些常见的基于经验参数和半经验公式的力场：

1. AMBER力场：AMBER（Assisted Model Building with Energy Refinement）力场是一种常用的力场，用于描述生物大分子的结构和相互作用。它包含一系列的参数和公式，用于计算原子间的键能、角能、二面角能等相互作用。

2. CHARMM力场：CHARMM（Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics）力场也是用于生物大分子模拟的常用力场之一。它包含了一套参数和公式，用于描述生物大分子的结构、动力学和相互作用。

3. OPLS力场：OPLS（Optimized Potential for Liquid Simulations）力场是另一个常用的力场，特别适用于模拟生物大分子在溶液中的行为。它基于一系列的参数和公式，用于描述分子间的相互作用和溶液效应。

4. GROMOS力场：GROMOS（GROningen MOlecular Simulation）力场也是一种常用的力场，用于模拟生物大分子和溶液中的分子的动态行为。它包含了一系列的参数和公式，用于描述分子间的相互作用和溶液效应。

这些力场通常基于大量的实验数据和理论计算，通过参数拟合和优化来获得。虽然这些力场都是经验性的，但它们在模拟生物大分子的结构和动态行为方面具有一定的准确性和可靠性，广泛应用于生物物理学、药物设计和生物技术等领域的研究和应用中。

2. 量子力学/分子力学（Quantum Mechanics/Molecular Mechanics, QM/MM）

描述：

• QM/MM 方法将量子力学计算（用于描述反应中心）与经典分子力学计算（用于描述环境）相结合，适用于大分子系统的精确模拟。

应用：

• 化学反应机理、酶催化过程、金属蛋白质的电子结构和反应性。

工具：

• Gaussian、ORCA、Q-Chem、NWChem、GAMESS

3. 同源建模（Homology Modeling）

描述：

• 同源建模基于已知的同源蛋白质结构来预测未知蛋白质的三维结构。

应用：

• 蛋白质结构预测、药物靶标识别、结构功能分析。

工具：

• SWISS-MODEL、MODELLER、ROSETTA

4. 分子对接（Molecular Docking）

描述：

• 分子对接用于预测小分子配体如何与蛋白质靶标结合，通过模拟配体在靶标表面的不同构象和结合位置。

应用：

• 药物发现、受体-配体相互作用研究、虚拟筛选。

工具：

• AutoDock、Vina、Schrödinger Glide、DOCK

5. 分子力学/泊松-玻尔兹曼表面面积（MM/PBSA）和分子力学/广义 Born 表面面积（MM/GBSA）

描述：

• 这些方法用于计算蛋白质-配体复合物的结合自由能，通过结合分子力学和溶剂化能的计算。

应用：

• 结合自由能计算、配体亲和力评估、药物设计。

工具：

• AMBER、GROMACS、NAMD

6. 系统生物学建模（Systems Biology Modeling）

描述：

• 系统生物学建模通过数学和计算方法，构建和分析生物系统的动态模型，以理解复杂的生物过程和网络。

应用：

• 代谢网络建模、信号转导路径分析、基因调控网络、系统级药物反应预测。

工具：

• CellDesigner、COPASI、SBML、Cytoscape、Tinkercell

以下是对 CellDesigner、COPASI、SBML、Cytoscape 和 Tinkercell 的简要比较：

1. CellDesigner：

   • 特点：CellDesigner 是一个用于绘制和分析生物化学反应网络的工具，具有直观的图形界面和丰富的功能。
   • 功能：CellDesigner 提供了建模、模拟和可视化生物化学反应网络的功能，支持 SBML 格式。
   • 应用：主要用于绘制和分析生物化学反应网络，有助于理解细胞内的信号传导和代谢通路。

2. COPASI：

   • 特点：COPASI 是一个用于动态建模和仿真生化反应网络的工具，提供了强大的数值仿真和分析功能。
   • 功能：COPASI 允许用户建立生化反应网络模型，并进行动态模拟、参数估计和灵敏度分析等。
   • 应用：主要用于动态建模和仿真生物化学反应网络，有助于研究细胞内的生物过程和调控机制。

3. SBML（Systems Biology Markup Language）：

   • 特点：SBML 是一种用于描述生物化学反应网络的标记语言，可用于表示和交换生化反应网络模型。
   • 功能：SBML 提供了一种通用的格式，用于表示生化反应网络的结构和动态行为，支持多种模型类型和模拟工具。
   • 应用：主要用于描述和交换生物化学反应网络模型，有助于促进不同工具之间的模型共享和交流。

4. Cytoscape：

   • 特点：Cytoscape 是一个用于分析和可视化生物网络的开源软件，具有丰富的插件和功能。
   • 功能：Cytoscape 允许用户导入生物网络数据，并进行网络分析、可视化和功能注释等。
   • 应用：主要用于分析和可视化生物网络数据，包括基因调控网络、蛋白质相互作用网络等。

5. Tinkercell：

   • 特点：Tinkercell 是一个用于合成生物学建模和仿真的开源软件平台，提供了图形化界面和丰富的建模功能。
   • 功能：Tinkercell 允许用户构建和分析生物学系统的模型，包括基因调控网络、代谢通路等，有助于理解生物系统的结构和行为。
   • 应用：主要用于合成生物学的建模和仿真，有助于设计和分析生物学系统的动态特性。

综上所述，这些工具在系统生物学和生物化学领域中扮演着不同的角色，具有各自独特的特点和功能，可用于解决不同类型的生物学问题。

7. 大规模代谢模型（Genome-Scale Metabolic Models, GEMs）

描述：

• GEMs 基于基因组信息构建整个代谢网络模型，用于预测细胞代谢行为和优化代谢途径。

应用：

• 代谢工程、细胞工厂设计、代谢流分析、药物靶点发现。

工具：

• COBRA Toolbox、OptFlux、KBase

8. 分子动力学增强采样方法

描述：

• 增强采样方法（如自适应偏置力、元动力学、复合变温模拟）用于克服传统 MD 模拟的时间尺度限制，探索大规模构象变化和稀有事件。

应用：

• 蛋白质构象变化、膜穿透、蛋白质折叠途径、药物透过膜。

工具：

• PLUMED、METAGUI、GROMACS

总结

组学研究中使用的模拟方法为研究生物分子和系统的动态行为提供了强大的工具。这些方法结合实验数据和高性能计算，帮助科学家们深入理解生物分子的功能、相互作用和动力学特性，推动了生物医学研究、药物开发和生物技术的进步。

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生物分子组学分析（Biomolecular Omics Analysis）是一系列研究和分析技术的集合，用于全面描述和理解生物体内各种分子的结构、功能及其相互作用。生物分子组学涵盖了多个不同的“组学”领域，每一个领域都专注于特定类型的生物分子。以下是一些主要的组学领域及其相关分析方法：

主要的组学领域

1. 基因组学（Genomics）：

   • 研究基因组，即生物体的全部 DNA 序列。
   • 分析方法：高通量测序（如全基因组测序）、基因组组装和注释、变异分析（如 SNP 和 CNV 分析）等。

2. 转录组学（Transcriptomics）：

   • 研究转录组，即生物体在特定时间和条件下的全部 RNA 分子。
   • 分析方法：RNA-Seq、单细胞 RNA-Seq、定量 PCR、微阵列分析等。

3. 蛋白质组学（Proteomics）：

   • 研究蛋白质组，即生物体的全部蛋白质，包括其表达水平、修饰状态和相互作用。
   • 分析方法：质谱分析（如 LC-MS/MS）、蛋白质微阵列、双杂交筛选、蛋白质-蛋白质相互作用网络分析等。

4. 代谢组学（Metabolomics）：

   • 研究代谢组，即生物体内的小分子代谢产物。
   • 分析方法：核磁共振（NMR）光谱、质谱（MS）和气相色谱-质谱联用（GC-MS）等。

5. 表观基因组学（Epigenomics）：

   • 研究表观基因组，即基因组中的化学修饰及其对基因表达的影响。
   • 分析方法：甲基化测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）、ATAC-Seq等。

6. 互作组学（Interactomics）：

   • 研究分子间相互作用的网络，特别是蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA/RNA 之间的相互作用。
   • 分析方法：双杂交系统、共免疫沉淀、质谱互作分析等。

分析步骤

1. 样品准备：

   • 采集并处理生物样品，以确保样品质量和数据的一致性。

2. 数据采集：

   • 使用各种高通量技术（如测序、质谱）获取分子数据。

3. 数据预处理：

   • 进行数据质量控制、标准化和归一化处理，以减少技术偏差和噪音。

4. 数据分析：

   • 进行生物信息学和统计学分析，挖掘数据中的生物学意义。例如，基因表达谱分析、差异表达分析、通路富集分析等。

5. 整合分析：

   • 跨组学数据整合，以获得更全面的系统生物学视角。例如，结合基因组、转录组和蛋白质组数据，构建分子调控网络。

6. 功能验证：

   • 通过实验验证关键发现，如基因敲除/敲入实验、功能性研究（如酶活性测定）等。

应用领域

1. 疾病研究：

   • 通过多组学分析，了解疾病的分子机制，发现新的生物标志物和治疗靶点。

2. 个性化医学：

   • 通过患者的组学数据，进行精准医疗和个性化治疗方案的设计。

3. 生物技术与药物开发：

   • 利用组学数据筛选和优化新药物，研究药物作用机制。

4. 农业与环境科学：

   • 通过组学研究提高农作物产量和抗病性，监测和改善环境污染。

主要工具和软件

• 基因组学：GATK、BWA、SAMtools
• 转录组学：TopHat, Cufflinks, DESeq2
• 蛋白质组学：MaxQuant、Proteome Discoverer
• 代谢组学：MetaboAnalyst、XCMS
• 表观基因组学：Bismark、MACS2
• 整合分析：Cytoscape、Ingenuity Pathway Analysis (IPA)

生物分子组学分析通过系统性和综合性的研究方法，为理解生命科学和解决复杂生物学问题提供了强大的工具。

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